I. Gambaran Keseluruhan
Sistem pembungkusan ialah jumlah semua komponen pembungkusan yang mengandungi dan melindungi produk farmaseutikal, termasuk komponen pembungkusan yang bersentuhan langsung dengan ubat dan komponen pembungkusan sekunder. Panduan teknikal ini digunakan terutamanya untuk sistem pembungkusan suntikan kimia. Sistem pembungkusan untuk suntikan harus dapat mengekalkan integriti kandungan produk sambil menghalang pencerobohan mikrob.
Integriti pakej, juga dikenali sebagai integriti penutupan bekas, merujuk kepada keupayaan sistem pembungkusan untuk mencegah kehilangan kandungan, pencerobohan mikrob, dan kemasukan gas (oksigen, udara, wap air, dll.) atau bahan lain untuk memastikan bahawa ubat itu terus memenuhi keperluan keselamatan dan kualiti.ujian integriti pakej, atau ujian integriti penutupan bekas, CCIT, ialah ujian kebocoran pakej (termasuk kaedah ujian fizikokimia atau mikrobiologi) yang mengesan sebarang pecah atau jahitan, sebahagian daripadanya boleh menentukan saiz dan/atau lokasi kebocoran.
Panduan teknikal ini digubal dengan merujuk kepada garis panduan dan piawaian teknikal domestik dan antarabangsa yang berkaitan, memfokuskan pada pemilihan dan pengesahan kaedah pemeriksaan pengedap untuk sistem pembungkusan suntikan, dengan tujuan untuk memudahkan penyelidikan dan penilaian bahan suntikan kimia pada peringkat ini.
Penggubalan panduan teknikal ini adalah berdasarkan pengetahuan semasa tentang isu tersebut, dan akan disemak dan ditambah baik dengan penambahbaikan berterusan peraturan berkaitan dan penambahbaikan keperluan teknikal penyelidikan dadah.
II. Pertimbangan am
Jenis utama kebocoran dalam sistem pembungkusan suntikan termasuk: 1) pencerobohan mikrob; 2) melarikan diri dadah atau pencerobohan cecair/pepejal luaran; dan 3) perubahan dalam kandungan isipadu ruang kepala, cth, kehilangan gas lengai ruang kepala, gangguan vakum dan/atau kemasukan gas luar.
Keperluan kualiti pengedap sistem pembungkusan suntikan boleh dibahagikan kepada: 1) keperluan untuk mengekalkan kemandulan dan kandungan komponen produk, tanpa mengekalkan jumlah ruang kepala; 2) keperluan untuk mengekalkan kemandulan, kandungan komponen produk dan isipadu ruang kepala; 3) keperluan untuk mengekalkan kemandulan pembungkusan berbilang dos, iaitu, selepas bungkusan dibuka, untuk mengelakkan pencerobohan mikrob dan kebocoran ubat semasa digunakan. Penyelidikan yang berkaitan dengan pengedap sistem pembungkusan suntikan hendaklah dijalankan mengikut ciri-ciri produk.
Kebolehdapan sistem pembungkusan suntikan memenuhi keperluan, yang biasanya bermakna sistem pembungkusan telah lulus atau boleh lulus ujian cabaran mikrob. Pengertian luas bermakna tiada kebocoran yang akan menjejaskan kualiti produk ubat. Berdasarkan kajian saintifik dan penilaian risiko, had kebocoran maksimum yang dibenarkan hendaklah ditentukan dengan mengambil kira komposisi pembungkusan dan pemasangan, kandungan produk, dan persekitaran di mana produk mungkin terdedah semasa kitaran hayatnya. Sistem pembungkusan dianggap dimeterai dengan baik jika kebocorannya tidak melebihi maksimum yang dibenarkan (Had kebocoran maksimum yang dibenarkan, MALL).
Pengedap sistem pembungkusanpenyelidikan bermula pada peringkat pembangunan produk dan berterusan sepanjang kitaran hayat produk. (1) pada peringkat awal pembangunan produk harus pemilihan reka bentuk sistem pengedap pembungkusan dan kawalan kualiti, termasuk sumber sistem komponen pembungkusan, penunjuk fizikal, saiz komponen, padanan, dan lain-lain; (2) pembangunan proses produk, memberi perhatian kepada langkah proses utama dan parameter proses utama yang berkaitan dengan kebolehtelapan penyelidikan dan kawalan; (3) pembangunan dan pengesahan kaedah pemeriksaan pengedap, memberi perhatian kepada pemilihan kaedah dan sensitiviti, kaedah itu perlu (4) kestabilan awal dan lewat di luar titik lain dalam masa boleh digunakan ujian pengedap sistem pembungkusan sebagai alternatif kepada pemeriksaan aseptik; (5) penubuhan pemeriksaan pengedap sistem pembungkusan dan langkah-langkah kawalan dalam pengeluaran komersial, memberi perhatian kepada pengumpulan dan pengumpulan data ujian kebocoran dan pengedap, berguna untuk pengesanan dan mengelakkan penyelewengan operasi yang merosakkan pengedap pembungkusan; (6) perubahan selepas pemasaran kepada ubat boleh menjejaskan pengedap pembungkusan (6) perubahan selepas pemasaran kepada ubat boleh menjejaskan meterai pembungkusan, harus mempertimbangkan sistem pembungkusan pengedap penilaian semula dan pengesahan semula.
Ⅲ. sistem pembungkusan pengedap pengesahan penyelidikan dan pengurusan kitaran hayat
1, Reka bentuk pemilihan sistem pengedap pembungkusan
Pemilihan reka bentuk pembungkusan produk hendaklah berdasarkan keperluan kualiti bahan suntikan (seperti kemandulan produk dan penyelenggaraan ruang kepala), dengan mengambil kira kandungan produk, proses pengeluaran, keperluan kestabilan, persekitaran penyimpanan dan pengedaran, dan penggunaan akhir produk. Tentukan bentuk pembungkusan, pilih komponen pembungkusan, dan wujudkan piawaian kawalan yang ketat untuk penunjuk fizikal, dimensi dan sisihan komponen, keperluan padanan, dsb.
2, Pembangunan dan pengesahan proses produk
Fasa pembangunan proses produk perlu memberi tumpuan kepada faktor utama yang mempengaruhi kebolehdapan pembungkusan, seperti langkah utama, keadaan proses, barisan pengeluaran dan pengalaman sejarah sistem pembungkusan ini.
Kebolehdapan sistem pembungkusan suntikan hendaklah disahkan. Untuk memberikan bukti integriti meterai di bawah syarat yang paling ketat, sampel pengesahan biasanya dihasilkan untuk mensimulasikan keadaan proses yang paling teruk. Sampel ujian hendaklah termasuk sampel yang dihasilkan di bawah simulasi keadaan proses terburuk dan juga mempertimbangkan kesan penyimpanan produk, pengangkutan, penggunaan, dsb. pada ketat sistem pembungkusan. Tujuan pembangunan pembungkusan dan pengesahan seterusnya adalah untuk memastikan penggunaan proses yang boleh dipercayai, di bawah parameter operasi yang ditentukan, pengeluaran berterusan kualiti yang boleh dipercayai, pembungkusan untuk memenuhi keperluan produk.
3, pilihan kaedah pemeriksaan pengedap pembungkusan
Pemeriksaan pengedap pakej harus mengambil kira jenis pembungkusan, keperluan kawalan yang dijangkakan, ciri-ciri ubat itu sendiri, proses pengeluaran dan peringkat berbeza kitaran hayat ubat, digabungkan dengan kepekaan dan kebolehgunaan kaedah pemeriksaan, berdasarkan risiko penilaian, pilihan kaedah pemeriksaan pengedap yang sesuai.
Kaedah pemeriksaan pengedap dibahagikan kepada dua kategori: kaedah deterministik dan kaedah probabilistik.
Jadual berikut menyenaraikan kaedah pemeriksaan pengedap biasa untuk rujukan.
kategori | Kaedah Pengujian | aplikasi umum | Tahap had pengesanan liputan literatur | Kuantitatif/Kualitatif |
Pendekatan Kebarangkalian | Kaedah cabaran mikrob (kaedah rendaman atau aerosol) | Bungkusan mesti mampu menahan keadaan terendam, mungkin memerlukan alat untuk mengehadkan pengembangan atau pergerakan pek lembut, dan boleh digunakan untuk mengisi media; biasa digunakan untuk pengesahan pengedap pakej. | Tahap 4 | Kualitatif |
Kaedah air warna | Mesti boleh menahan rendaman dan mungkin memerlukan alat untuk mengehadkan pengembangan atau pergerakan pek lembut. Terutamanya sesuai untuk formulasi cecair. | Tahap 4 | Kualitatif atau kuantitatif | |
Kaedah pelepasan gelembung udara | Pakej dengan ruang kepala mesti boleh menahan tenggelam, isipadu kecil, kurang daripada beberapa liter | Tahap 4 | Kualitatif | |
Pendekatan deterministik | Kaedah nyahcas voltan tinggi | Produk mempunyai kekonduksian tertentu, manakala komponen pembungkusan agak tidak konduktif, dan produk tidak mudah terbakar | Tahap 3 | Kuantitatif |
Ruang kepala laser Kaedah analisis | Pembungkusan lutsinar: produk yang memerlukan kandungan ruang kepala oksigen atau karbon dioksida rendah; produk yang memerlukan kandungan wap air yang rendah; produk dengan tekanan pembungkusan dalaman yang rendah | Tahap 1 | Kuantitatif | |
Kaedah pengekstrakan jisim | Pakej dengan udara atas atau diisi dengan cecair | Tahap3 | Kuantitatif | |
Kaedah pereputan tekanan | Dengan pembungkusan udara atas | Tahap3 | Kuantitatif | |
Kaedah pereputan vakum | Pakej dengan udara atas atau diisi dengan cecair | Tahap 3 | Kuantitatif |
a Rujukan kepada garis panduan domestik dan antarabangsa yang berkaitan memberikan data kadar kebocoran gas dan saiz apertur kebocoran yang sepadan, surat-menyurat adalah kira-kira setara dalam teori, bukannya mutlak. Nilai khusus akan berbeza dengan pembungkusan produk, instrumen ujian, parameter kaedah ujian dan penyediaan sampel ujian.
Hubungan antara kadar kebocoran gas dan saiz apertur kebocoran
Tahap had pengesanan laporan literatur | Kadar kebocoran gas（std·cm3/s） | Saiz orifis bocor（μm） |
Tahap 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Tahap2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Tahap3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Tahap4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Tahap5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Tahap6 | > 0.36 | > 50.0 |
Kaedah pemeriksaan pengedap sebaik-baiknya boleh mengesan had kebocoran maksimum yang dibenarkan bagi kaedah penentu produk, kepekaan kaedah, dsb. untuk mengesahkan. Jika sensitiviti kaedah tidak dapat mencapai tahap had kebocoran maksimum yang dibenarkan produk atau had kebocoran maksimum yang dibenarkan produk tidak jelas, adalah disyorkan bahawa sekurang-kurangnya dua kaedah (satu daripadanya disyorkan untuk cabaran mikrob kaedah) digunakan untuk kajian kebolehtelapan, dan kajian perbandingan kepekaan kedua-dua kaedah hendaklah dijalankan. Kaedah cabaran mikrob perlu diwujudkan dengan mengambil kira jenis mikroorganisma, kepekatan larutan bakteria, jenis medium, dan masa pendedahan.
4, Pengesahan kaedah pemeriksaan kebolehdapan pakej
Kaedah pemeriksaan pengedap memerlukan pengesahan metodologi yang sesuai. Fokus pada pemeriksaan sensitiviti kaedah, sensitiviti merujuk kepada kaedah yang boleh mengesan dengan pasti kadar kebocoran minimum atau saiz kebocoran, tujuannya adalah untuk mengetahui hubungan antara pencerobohan mikrob atau risiko kebocoran lain dan jenis/saiz liang kebocoran, dan dengan itu menjelaskan keupayaan pengesanan kaedah pengesanan. Sensitiviti kaedah disahkan dengan mencabar ujian berulang pakej dengan dan tanpa kecacatan kebocoran.
Pengesahan kaedah memerlukan penubuhan sampel kawalan negatif dan positif. Kawalan negatif ialah bekas pembungkusan tanpa liang kebocoran yang diketahui, manakala kawalan positif ialah bekas pembungkusan dengan liang kebocoran diketahui yang dihasilkan oleh penembusan laser, tindikan mikrotubulu/kapilari, dll. Kaedah pengesanan kebarangkalian (seperti kaedah cabaran mikrob, kaedah air warna, dsb.) pengesahan , penggunaan berbilang sampel kawalan positif dengan saiz liang yang berbeza adalah amat penting untuk menjelaskan hubungan antara kebarangkalian pengesanan dan saiz liang kebocoran. Kawalan negatif dan positif boleh dipasang dengan cara yang tipikal produk yang akan diuji menggunakan komponen yang biasanya dirawat diproses.
Kumpulan dan kuantiti sampel pembungkusan yang digunakan untuk pengesahan adalah berdasarkan kerumitan produk yang dibungkus, keperluan kualiti produk, dan pengalaman terdahulu pengilang, dan dibangunkan berdasarkan keputusan penilaian risiko.
5. Keperluan pengedap untuk kajian kestabilan
Pemeriksaan kemandulan dijalankan pada permulaan dan akhir kajian kestabilan untuk suntikan, dan semakan kedap sistem pembungkusan boleh digunakan sebaliknya pada masa yang lain. Kaedah pemeriksaan pengedap yang digunakan hendaklah disahkan secara metodologi.
6,Pemeriksaan pengedapdalam peringkat pengeluaran yang dicadangkan
Fasa pengeluaran yang dicadangkan bagi pemeriksaan pengedap hendaklah digunakan untuk mengesahkan kaedah ujian.
Memastikan pengedap sistem pembungkusan bergantung terutamanya pada reka bentuk produk yang baik (pemilihan pembungkusan) dan kawalan proses pengeluaran produk, dan bukannya bergantung semata-mata pada ujian prestasi dalam talian atau pemeriksaan produk akhir, kerana tidak semua kecacatan pengedap sistem pembungkusan dapat dikesan dengan mudah.
Berdasarkan penilaian risiko, serta data kebolehdapan pembungkusan yang terkumpul semasa fasa pembangunan, pengesahan dan pengeluaran produk, semakan kebolehdapan pengeluaran komersial dijalankan. Produk yang dimeterai cair (seperti ampul kaca atau plastik) hendaklah diuji untuk kebolehdapan 100 peratus, dan kebolehdapan bekas pembungkusan lain hendaklah diambil sampel mengikut prosedur operasi. Untuk produk berisiko tinggi seperti pembungkusan kantung lembut berkapasiti besar, adalah disyorkan bahawa sejumlah sampel ditambah pada pengesahan proses pemeriksaan kebolehdapan untuk mengesahkan kebolehlaksanaan bahan pembungkusan yang dicadangkan dan proses pengeluaran; pembangunan saintifik rancangan pensampelan dalam pengeluaran komersial untuk meningkatkan bilangan dan kekerapan sampel; dan syarat untuk pemeriksaan kebolehdapan 100 peratus.
7, perubahan pasca pemasaran kepada kajian dadah
Apabila reka bentuk pembungkusan, bahan pembungkusan dan / atau keadaan proses pengeluaran dan perubahan lain boleh menjejaskan meterai pembungkusan, sistem pembungkusan produk harus dipertimbangkan untuk penilaian semula dan pengesahan semula pengedap.
IV. Aksesori
Had kebocoran maksimum yang dibenarkan
Had kebocoran maksimum yang dibenarkan, MALL ialah kadar kebocoran maksimum yang dibenarkan atau saiz kebocoran produk, iaitu, di bawah kadar kebocoran atau saiz kebocoran ini, tiada risiko kebocoran menjejaskan keselamatan dan kualiti produk, yang boleh memastikan bahawa produk memenuhi keperluan kualiti fizikal, kimia dan mikrobiologi yang sepadan semasa jangka hayat dan penggunaan.
Menentukan had kebocoran maksimum yang dibenarkan untuk sistem pembungkusan biasanya berdasarkan sains dan risiko, dan harus mengambil kira komposisi dan pemasangan pembungkusan, kandungan produk, dan persekitaran di mana produk mungkin terdedah semasa kitaran hayatnya. Sesetengah kajian telah menunjukkan bahawa pembungkusan tegar dengan liang kira-kira {{0}}.1 μm diameter mempunyai sedikit risiko kebocoran cecair, manakala liang kira-kira 0.3 μm diameter menunjukkan risiko pencerobohan mikrob . Untuk pembungkusan tegar yang tidak memerlukan penyelenggaraan ruang kepala, had kebocoran maksimum yang dibenarkan sebanyak 6 × 10-6 mbar-L/s boleh digunakan, sepadan dengan liang dengan diameter antara 0.1 dan 0.3 μm . Memilih had kebocoran maksimum yang dibenarkan konservatif ini memastikan risiko pencerobohan mikrob atau kebocoran cecair yang lebih rendah, dan kajian cabaran pencerobohan mikrob atau cecair tambahan untuk mencirikan saiz kelemahan mungkin tidak dilakukan.Lebih banyak penyelidikan teknologi produk diInstrumen Pengujian GBPI.
V. RUJUKAN
1. Pusat Kajian Ubat Pentadbiran Dadah Negeri. Keperluan Teknikal untuk Penilaian Konsisten terhadap Kualiti dan Keberkesanan Suntikan Kimia Generik (No. 2, 2020)
2. Amalan Pengilangan Baik untuk Farmaseutikal (disemak pada 2010) (Perintah Kementerian Kesihatan No. 79)
3. "Panduan GMP Ubat untuk Ubat Steril" Akhbar Sains dan Teknologi Farmaseutikal China, 2011.
4. Panduan Pengesahan Pembuatan Farmaseutikal, Akhbar Industri Kimia, 2003.
5. USP<1207>Pakej penilaian integriti-produk steril.
6. USP<1207.1>Ujian integriti pakej dalam pemilihan kaedah ujian kitaran hayat produk dan pengesahan. 7.
7. USP<1207.2>Teknologi Ujian Kebocoran Integriti Pakej. 8.
8. USP<1207.3>Teknologi Ujian Kualiti Meterai Pakej. 9.
Jurnal Sains dan Teknologi Farmaseutikal PDA,
Laporan Teknikal No. 27. integriti pakej farmaseutikal. 1998. 10.
FDA. Panduan untuk Industri: Bekas dan Sistem Penutupan
Ujian Integriti Sebagai Ganti Ujian Kemandulan sebagai Komponen Protokol Kestabilan untuk Produk Steril.
FDA. Panduan untuk Industri: Ujian Integriti Sistem Bekas dan Penutupan Sebagai Ganti Ujian Kemandulan sebagai Komponen Protokol Kestabilan untuk Produk Steril. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Rangsangan kepada proses semakan. Forum Farmakope. 2014, 40(5). 12.
FDA. Panduan untuk Industri - Sistem Penutupan Bekas untuk Pembungkusan Dadah dan Biologi Manusia (Dokumentasi Kimia, Pembuatan dan Kawalan). 1999.
